L’île de São Tomé est découverte le jour de la Saint Thomas, le 21 décembre 1471, par les navigateurs portugais João de Santarem et Pedro Escobar. Au cours du XVe siècle, des colons portugais viendront s’y installer, apportant avec eux des esclaves qui travailleront dans les plantations de canne à sucre. Le café est introduit à Principe en 1800 et l’exploitation commerciale du cacaoyer débute en 1852.
L’esclavage est aboli en 1878 sur l’archipel mais laisse, en réalité, la place au travail forcé dans les roças (plantations). Les « travailleurs contractuels volontaires » remplacent donc les anciens esclaves. En 1907, une conférence spéciale se tient à Lisbonne sur les conditions de travail dans l’archipel. Deux ans plus tard, les grands chocolatiers européens décident le boycott du cacao santoméen. Pourtant en 1913, Sao Tomé devient le premier exportateur de cacao au monde.
En 1950, Sao Tomé accède au statut de province d’outre-mer portugaise. En 1953, la révolte des forros, réprimée très brutalement (massacre de Batepa), marque la naissance du mouvement indépendantiste.
En 1960, le comité de libération de São Tomé-et-Principé est créé, il deviendra le Mouvement de Libération de São Tomé-et-Principé (MLSTP) en 1972.
L’archipel acquiert son indépendance le 12 juillet 1975, avec le Président Manuel Pinto da Costa qui installe alors un régime marxiste de parti unique.
Depuis août 1990, une nouvelle Constitution d’inspiration libérale est adoptée, par référendum, ouvrant l’archipel au multipartisme. Malgré plusieurs tentatives de putsch, le régime démocratique est resté permettant à deux reprises une alternance politique.
Le 21 février 2001, Sao Tomé entre officiellement dans l’ère pétrolière avec la signature du traité établissant la Zone de Développement conjointe (JDZ ; Joint Development Zone) par les gouvernements nigérian et santoméen. Il prévoit un partage des ressources pétrolières (60% pour le Nigéria et 40% pour Sao Tomé) et l’établissement d’une autorité conjointe chargée de la gestion de cette zone ; la Joint Development Authority (JDA).
En juillet 2001, l’homme d’affaires Fradique de Menezes est élu Président de la République. Il fait face à un coup d’Etat le 16 juillet 2003, qui est rapidement maîtrisé après un accord avec l’armée, obtenu par la médiation du Nigéria. Il est réélu en en 2006, pour son dernier mandat. Manuel Pinto da Costa (indépendant), ancien Chef de l’Etat santoméen de 1975 à 1991, lui succède le 09 août 2011.